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神经与血管的单位在糖尿病性视网膜病变:病理生理作用和潜在的治疗目标

文摘

糖尿病性视网膜病变(DR)是糖尿病的常见并发症之一,视力丧失的主要原因在许多工业化国家在工作年龄的个体。这是传统上被视为纯粹的视网膜微血管疾病。然而,越来越多的研究表明,博士不仅是一种复杂的神经与血管的紊乱,影响血管结构,而且视网膜神经组织。恶化的神经视网膜可以先于博士微血管异常,导致微血管的改变。此外,破坏神经元之间的相互作用,血管细胞,免疫细胞神经胶质和地方,共同形成神经血管单元,被认为是与进展相关的博士在疾病的早期。因此,发展新的治疗策略,以防止或逆转视网膜神经退化,神经炎症和受损的信息交互神经血管单位博士在早期阶段,我们提出当前透视图的病理生理学博士作为神经与血管的疾病,特别是在早期阶段。潜在的新疗法预防或逆转神经与血管的损伤博士进行了讨论。

背景

糖尿病性视网膜病变(DR),常见的糖尿病微血管并发症之一,是导致视力丧失的劳动年龄人口(20 - 74年)在大多数工业化国家(1]。尽管一些研究表明,在美国博士的患病率下降后的改善控制风险因素在糖尿病护理,患者的比例预计将增加全球博士由于人口老龄化,越来越流行的糖尿病和长寿命的糖尿病患者(1,2]。

博士的诊断和分类,临床主要依赖于视网膜微血管病变观察到眼眼底检查(3]。然而,许多调查表明,博士是一个更复杂的神经与血管的并发症,在多种类型的细胞(神经元、神经胶质、免疫和血管细胞)在视网膜上中断(4]。博士通常可以分为两个阶段:早期non-proliferative博士和博士增殖晚期的non-proliferative博士,典型的微血管功能包括微动脉瘤,出血,静脉瘤,硬脂质分泌物、药棉斑点和intraretinal微血管异常(1,3]。在增殖博士,视网膜新生血管形成发展由于缺血和缺氧。新血管异常脆弱,导致玻璃体出血和/或从进行性纤维化牵引性视网膜剥离,这可能会导致严重的视力损害,甚至失明(1]。博士的另一个重要体现是糖尿病黄斑水肿(测距装置)博士出席的所有阶段,尽管它是更常见的严重的阶段。测距装置的特点是病理神经视网膜黄斑水肿增厚由于积液造成崩溃blood-retinal屏障(马上回来)5]。测距装置和视网膜新生血管形成的两个核心原因是患者视力丧失博士博士目前主要的治疗方法包括intravitreal注入anti-vascular内皮生长因子(VEGF)和类固醇药物、激光光凝术和玻璃体手术干预,目标只有微血管损害在后期当病人已经遭受了严重的视力障碍(3,5]。此外,许多病人无法应对intravitreal抗vegf治疗,已作为当前一线治疗博士,尤其是对测距装置。在这些不良反应者,抗vegf药物的影响似乎瞬态(6,7]。因此,需要新的治疗方法是高度关注不仅血管,而且nonvascular细胞和早期开始治疗。综述当前视图的病理生理学博士作为神经与血管的疾病在早期阶段进行了讨论。此外,潜在的治疗策略带来的实验室研究和临床试验也进行了总结。

主要内容

系统文献检索了2020年9月进行了使用PubMed数据库原始英文文章使用以下关键词:“糖尿病视网膜病变”,“神经血管单位”、“神经退化”、“视网膜神经胶质过多症”、“炎症”,“神经保护”和“治疗”。进一步搜索引用的文章进行检索。选择相关的文章,研究和总结。

在视网膜神经血管单元

“神经血管单元”的概念,这是第一次向中枢神经系统,然后介绍了视网膜,指的是神经元之间的复杂功能耦合和相互依赖,胶质,免疫和血管细胞,是重要的保持止血和调节神经活动(8,9,10]。在视网膜上,所有的组成细胞,神经血管单元集成维护内部马上回来的完整性和动态协调局部血流量在视网膜神经纤维网的代谢反应要求11]。任何破坏视网膜神经与血管的单位可能会对每个类型的组件细胞病理生理的影响,导致损伤的微脉管系统和神经元的结构和功能。作为一个复杂的网络,视网膜神经元和血管组织以分层的方式,与表面的血管丛位于神经纤维层(NFL),中间血管丛位于之间的边界内网状层(IPL)和内部核层(INL),而深层血管丛线INL的外表面(12,13]。

视网膜神经血管单元是由几种类型的神经元(神经节细胞、双极细胞、水平细胞和无长突细胞),神经胶质(星形胶质细胞和Muller细胞)、免疫细胞(小胶质细胞)和血管内皮细胞和周细胞(图1)[8,14,15]。一般来说,神经元的视网膜神经血管单元传送电脉冲转换光信号的光感受器大脑形成视觉。神经元的功能主要依赖于血管供给营养和氧气,同时消除代谢废物和二氧化碳(13]。此外,可以调节局部血流通过神经胶质细胞和神经元的周保持功能(16]。

图1
图1

视网膜神经血管单元的图解插图和截面。(一个神经血管单元的示意图说明在视网膜上。它由神经元、血管细胞(内皮细胞和周),神经胶质(Muller细胞和星形胶质细胞)和相关免疫细胞(小胶质细胞),形成功能耦合和交互。神经元与邻近的周密切相关,胶质细胞和小胶质细胞。对直接与内皮细胞通过peg-socket接触交流。神经胶细胞和小胶质细胞与神经元和视网膜的周。(b)视网膜的示意图说明截面。视网膜神经元的细胞体位于神经节细胞层(神经节细胞),内部核层(无长突细胞、双极细胞、水平细胞)和外核细胞(视杆细胞和视锥细胞)。视网膜神经元、神经胶质细胞、小胶质细胞和血管是交互式地连接。ILM:内部限制膜;GCL:神经节细胞层;OPL:外网状层;辊筒:外核层

Muller细胞的主要支持视网膜神经胶质细胞(17]。他们的流程环绕血管和协调外层视网膜血管反应提供营养,维持细胞外的pH值,回收发射机和运输代谢物(17]。星形胶质细胞包围神经轴突和血管形成一个不规则的网络来支持内部马上回来的完整性(18]。他们可能函数部分Muller细胞一样,扮演一个角色在维持血管张力自动调整(19]。

视网膜小胶质细胞与神经元和直接接触的周(15]。吞噬细胞是高度专业化的,小胶质细胞持续监测当地突触活动和清除死细胞以及代谢碎片(20.,21]。在生理条件下和急性炎症,小胶质细胞产生抗炎细胞因子和神经营养因子,支持神经视网膜健康(22]。然而,在慢性视网膜疾病如博士,他们会分泌大量的促炎细胞因子,影响神经血管单元(止血的23,24]。

血管内皮细胞形成单层覆盖血管腔的内表面。内皮是semi-selective障碍,称为内马上回来,调节流体的流量和大分子之间的血液和神经视网膜的细胞间紧密连接(25]。信封视网膜毛细血管周,与相邻内皮细胞紧密相关,神经元、神经胶质细胞和小胶质细胞(14]。因此,周是至关重要的维持神经血管单元和内部马上回来26]。尽管分开内皮细胞基底膜,直接通过peg-socket与内皮细胞接触周围的周在基底膜(离散点26,27,28]。除了结构支持血管,这些收缩的周也控制应对错综复杂的全身和局部的血液循环信使分子(29日]。细胞外基质(ECM)在神经血管单元过程中发挥作用,各种亚型如纤连蛋白,vitronectin,第四层粘连蛋白和胶原蛋白构成的基底膜30.]。ECM是至关重要的维持适当的神经血管单元的功能,因为它提供了一个有益的环境交互的内皮细胞和周,扩散的离子,神经递质和ATP (31日]。综合活动的神经元,神经胶质,小胶质,血管细胞和ECM是视网膜的正常功能的关键;然而,很多工作需要做进一步阐明这些组件在神经血管单元之间的关系,例如,星形胶质细胞的机制干扰其他神经元和星形胶质细胞,ECM的活动神经血管单元的上下文中。

病理学相关博士神经与血管的单位

视网膜成像技术的改进和深度调查细胞早期变化,它已经表明,视网膜神经血管单元的功能障碍的发展和发展中发挥着重要作用[博士13,14,15,16,32,33]。此外,其他细胞类型,不是神经血管单元的组件,如免疫细胞和RPE细胞也参与博士(15,34,35)(表1)。

表1神经血管单元的病理特征在糖尿病性视网膜病变(DR)

神经退化博士

自沃尔特报道视网膜神经节细胞的死亡和INL的退化在1961年后期的糖尿病患者,也有越来越多的证据表明,神经退化发生在糖尿病视网膜,甚至可见之前微血管病理博士(36,37,38]。数量的增加凋亡神经元已被广泛接受为神经退行性疾病的最重要的特征。在糖尿病小鼠模型中,视网膜神经元的凋亡,主要是视网膜神经节和无长突细胞,已发现之前公开的微血管病变(39]。Bogdanov等人进行的另一项研究也证实的视网膜神经节细胞凋亡db / db老鼠,自发性2型糖尿病的动物模型(40]。类似的结果也观察到在几个研究糖尿病患者的视网膜37,80年];蛋白表达的改变。据报道,在糖尿病患者与视网膜神经退化,如生长抑素(SST)、载脂蛋白A1,纤维蛋白原,色素上皮衍生因子(PEDF) interphotoreceptor视黄醇结合蛋白(IRBP) [81年,82年]。视网膜神经节细胞的逐步丧失导致neuroretinal厚度的显著降低糖尿病患者和糖尿病的实验动物模型40,41,83年]。此外,虽然博士先进的患者表现出整个视网膜厚度增加由于内视网膜出血或视网膜水肿,减少总厚度NFL和IPL以及INL厚度在I型糖尿病患者没有披露或以最小的博士用光学相干断层扫描成像(42]。

上述结构变化引起视网膜障碍,已被记录在患者没有或最小的微血管性视网膜病变,甚至在某些情况下,现有的糖尿病发病前(84年,85年]。损伤视网膜功能对应一个广泛的表现,包括减少意味着振幅模式网膜电图(ERG),延迟在多病灶的ERG暗隐式时间,减少了振荡潜力和b-wave振幅,暗适应和色觉异常,对比敏感度的损失(84年,86年,87年,88年,89年,90年,91年]。Diabetes-induced视网膜神经退化可能进一步博士与微血管畸形的发展这一概念是由临床研究显示,视网膜神经退化的地区检测到多病灶的ERG将开发微血管病变后12个月(88年,92年]。视网膜神经元,如光感受器,可以作为氧化应激和炎症的重要来源93年]。3此外,semaphorin分泌神经视网膜的崩溃可能导致马上回来通过与其受体结合neuropilin-1 [94年]。致病性贡献的神经元在神经退行性病变博士和底层机制,包括氧化应激、谷氨酸会和减少营养因素,扩大了潜在的治疗方法关注神经保护[博士15]。

反应性胶质增生博士

神经血管单元的星形胶质细胞和Muller细胞成为激活神经压力和细胞死亡博士在早期,它被定义为反应性胶质增生(15,43]。这些激活的胶质细胞无法执行生理功能维持组织内稳态,尤其是视网膜血流量,调节水平衡的神经实质,和维护屏障的完整性(44]。在正常情况下,只有视网膜星形胶质细胞表达胶质原纤维酸性蛋白(GFAP);然而,在博士,upregulation穆勒这中间丝蛋白的细胞,可以用作标记视网膜的反应性胶质增生(95年]。此外,激活Muller细胞分泌各种炎性细胞因子产生过度的先天免疫细胞通路(96年,97年]。Muller细胞研究使用糖尿病动物模型提出了一个潜在的重要作用的这些细胞在视网膜水不平衡和血管异常(58,98年]。在糖尿病大鼠高血糖诱导Kir4.1渠道中断Muller细胞end-feet接口的视网膜毛细血管,导致水失调,马上回来功能障碍(98年]。另一项研究使用一个条件基因敲除小鼠模型和干扰VEGF在Muller细胞血管渗漏和显著减少炎症生物标记物的表达(肿瘤坏死因子α(TNFα)、细胞间粘附分子1 (ICAM-1)和核转录因子kappa-B (NF-κB))以及消耗紧密连接蛋白(58]。这一发现表明,活化Muller细胞可能与视网膜炎症密切相关,马上回来的中断。同样,穆勒博士也会造成细胞死亡,主要在pyroptosis的形式,随后会损害神经血管单元的结构和功能完整性(45]。

微血管病理博士

在糖尿病早期,病人已经证明降低视网膜血管舒张的闪烁光激发后,表明破坏局部血流量之间的相互作用和神经视网膜由于高血糖(46,47]。虽然减少了反应表明随后视网膜损伤,病人在这个阶段是不诊断为博士在微血管病变的临床存在如微动脉瘤眼科检测显微镜(46]。组织病理学的改变在博士的早期阶段,血管基底膜增厚以及的消亡和内皮细胞一直在观察周围的周(48,99年]。

血管基底膜的主要组件之一是神经血管单元和是至关重要的维持完整的内心马上回来和正常的信息或cell-matrix交互30.]。视网膜血管基底膜的增厚,早期糖尿病微血管变化,已经证明参与研究的发展和血管生成在[博士49,50]。此外,intravitreal注入反义寡核苷酸在糖尿病大鼠导致预防基底膜增厚,显著减少的损失,周围的周非细胞毛细血管和血管渗漏(One hundred.,101年]。这是ECM的合成与降解失衡导致血管基底膜增厚。ECM在基底膜蛋白的表达明显增加,而这些组件的降解酶是降低了(50]。由于蛋白质的改变组件的基底膜变厚,信息交流(主要是血管内皮细胞和其他细胞之间的通信在神经血管单元)受损,随后将影响神经血管单元的生理结构和功能(5]。此外,增厚基底膜损害内部马上回来作为选择性障碍,从而导致血管渗漏(One hundred.]。

周和内皮细胞的损失也是一个标志的早期(博士16]。然而,它已经表明,外膜细胞损失发生前内皮细胞死亡的动物模型(博士51]。周皮细胞凋亡和迁移远离原来的血管可能导致diabetes-induced周皮细胞辍学(13,51,52]。最近的一项研究显示,在高血糖的条件下,脱离底层内皮细胞周围的周,迁移形成的船舶和桥梁跨两个或两个以上的毛细血管(102年]。周皮细胞增加桥梁在糖尿病动物模型观察几个月前失去了任何的周或内皮细胞,这表明这是与随后的周皮细胞损失有关,而且可以作为血管损伤的指标(102年]。没有结构的周的支持,视网膜毛细血管变得虚弱,导致微动脉瘤的形成和血管渗漏由于内马上回来渗透率的增加53,55]。这些变化被认为是non-proliferative DR患者临床症状,其中微动脉瘤是第一个病灶中看到用检眼镜检查的检查和荧光素血管造影(53]。毛细血管壁的微动脉瘤,outpouchings主要位于上游的小动脉的循环的非细胞毛细血管25]。有几种不同结构的微动脉瘤,包括完整的内皮没有周,周和内皮细胞和硬化的墙厚基底膜(无花果。2)[54]。微动脉瘤形成的确切机制仍不清楚。现在认为失去的周一起在毛细血管静水压过高会导致微动脉瘤的形成(25,103年,104年,105年]。高毛细管压力造成的损害所导致的视网膜血管自动调整动脉和血管平滑的死细胞pre-capillary小动脉(25,54]。关于周的损失,Cai和同事证明组(Ang) 2牛视网膜细胞凋亡增加对处理高葡萄糖通过功能性Tie-2受体,表明Ang-2 / Tie-2系统起着重要的作用在调节辍学(周围的周106年]。取得了一致的结果在动物研究中,在Ang-2缺乏小鼠显示减少的周损失通过抑制高血糖诱导迁移的周(51]。注入Ang-2 STZ-induced糖尿病小鼠导致瞬态海拔桥周皮细胞密度,可作为预测周皮细胞损失(102年]。选择性失活的小鼠血小板源生长因子(PDGF - b)基因在内皮细胞,观察周围的周数减少,增生性视网膜病变发展失去一半以上的正常的周(107年]。此外,其他信号通路,如转化生长因子(TGFβ)信号,保利(ADP-ribose)聚合酶(PARP) /核factor-kappa B (NF-κB)通路,多元醇通路等,也可能导致diabetes-induced周损失(105年]。尽管一系列的途径已经透露与糖尿病有关周皮细胞损失,底层机制仍需充分阐明。

图2
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结构的微动脉瘤在超微结构的博士,有4种微动脉瘤:(一个)I型微动脉瘤表现出完整的内皮细胞和基底膜没有周的包围,和循环白细胞中广泛积累腔;(b)II型微动脉瘤的特点是缺乏内皮细胞和周的情况下,基底膜变厚,以及大量的红细胞内腔;(c类型III)微动脉瘤与II型微动脉瘤,分享相似的外表,但血红细胞包含的碎片;(d)IV型微动脉瘤与严重硬化形成基底膜增厚和纤维渗透到内腔。此外,在博士的早期,视网膜神经细胞进行凋亡细胞死亡,伴随着数量减少的星形胶质细胞和小胶质细胞的活化与变形形态

内皮细胞损伤继发于外膜细胞辍学博士是病理的关键特性在高血糖的情况下,内皮细胞之间的紧密连接被破坏,导致崩溃的内心马上回来,最终增加血管渗漏和测距装置(56,57]。减少的紧密连接蛋白的表达,如Occludin claudin-5, ZO-1和钙粘蛋白,观察到人类视网膜内皮细胞治疗高葡萄糖浓度以及在糖尿病大鼠(55]。氧化应激、细胞因子和血管生长因子改变紧密连接蛋白的表达和组织(56]。内皮细胞死亡时,毛细血管出现裸体基底膜管。变性的视网膜血管被称为vasodegeneration或vasoregression,导致视网膜毛细血管和触发器的non-perfusion进步视网膜缺血和缺氧博士(13]。暴露于持续的高水平的血糖、内皮细胞凋亡由于氧化应激和缺血(52]。此外,炎症介质释放的邻近的神经元,神经胶质的和小胶质细胞也可能导致内皮细胞死亡(20.]。为了应对non-perfusion在视网膜上,广泛的血管生成因子和细胞因子,尤其是VEGF,由缺血性视网膜神经元分泌促进新血管的形成异常(8]。这种所谓的新血管形成是增生性博士的中央微血管特征,导致不可逆的失明造成广泛的这些脆弱的neovessels玻璃体出血。Vasoregression和新血管形成是由一个高度复杂的系统的几种交联信号通路(如Wnt、切口和NF-κB)和血管生成和抗血管生成因子之间的不平衡108年,109年]。

Immuno-inflammation博士

作为炎症的关键风险因素的开发和发展博士,博士,因此也被认为是慢性炎症性疾病(15,59,62年,65年,66年]。疾病的进展,包括免疫细胞激活和炎症反应生产中各种炎性细胞因子存在视网膜(15]。在博士的早期阶段,坚持循环白细胞,如中性粒细胞和单核细胞增强了血管壁的ICAM-1和P-selectin内皮细胞表达的增加(60]。增强leukocyte-endothelial交互,这被称为leukostasis,可以诱导视网膜血管内皮损伤和邻近组织通过毛细血管闭塞和non-perfusion以及分泌炎性分子(61年]。缺乏表达的转基因小鼠ICAM-1和CD18展出附着链脲霉素治疗后白细胞减少,导致保护损伤血管内皮细胞的研究进展(59]。

除了血管内的免疫细胞,小胶质细胞,免疫细胞在视网膜上,由先进的糖化激活终端产品和活性氧(ROS)博士(62年,63年,64年]。可以观察到激活的形态变化,从分歧的变形形态。在博士的早期阶段,活化的小胶质细胞的主要作用是凋亡细胞的吞噬作用,清除残骸和分泌神经营养分子(65年]。然而,随着博士的发展,持续激活小胶质细胞通过释放成为损害视网膜神经元和血管炎性细胞因子(66年]。TNFα和interleukin-1beta (IL-1β)可能导致视网膜神经元死亡和血管内皮损伤和后续的内心马上回来通过caspase-3激活(65年,67年]。文森特和莫尔也证明IL-1β可能导致视网膜毛细血管细胞的凋亡caspase-1通过激活。此外,老鼠缺乏IL-1β受体抑制半胱天冬酶激活和毛细管糖尿病视网膜变性的小鼠(110年]。引发和单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)趋化因子,招募中性粒细胞和单核细胞在视网膜炎症网站,分别增加他们的视网膜内渗透68年,69年]。此外,il - 6产生的VEGF的STAT3通路通过激活血管内皮细胞,促进血管渗漏和测距装置(69年]。这些事件一致的行动来创建一个炎症环境,提出了博士的病理变化。

功能障碍的RPE和脉络

虽然已经被更多的关注视网膜血管和神经元的diabetes-induced恶化,博士也影响RPE和其潜在的脉络。RPE细胞形成一个连续和极化细胞单层与各种生理功能,包括运输营养物质、离子和水之间的光感受器,choriocapillaris吞噬作用的光感受器外段,all-trans-retinal转化为视觉周期,11-cis-retinal光吸收和抵御光氧化,分泌的一系列要素维护视网膜完整性(111年]。在糖尿病大鼠,Na的活动+- k+atp酶、活跃的主要能源运输的离子和水在RPE细胞,显著降低(70年]。因此,水的运输由运输K+和Cl- - - - - -从视网膜下空间的血液被毁,支持的黄斑水肿(博士34,71年]。关键蛋白质参与视觉周期,如IRBP RPE65,据报道已经显著降低糖尿病动物模型和病人,表明11-cis-retinal的减少提供给感光细胞(71年,72年]。此外,由RPE细胞分泌的各种因素,如VEGF、PDGF, TNFα,il - 6,引发等等,是调节,导致的开发和进展(博士73年]。最重要的是,在高血糖的情况下,外马上回来由RPE细胞的完整性和细胞间紧密连接中断与紧密连接蛋白的表达(claudin-1和occludin),导致流体泄漏choriocapillaris [34,74年,75年]。在高血糖的老鼠,外的故障马上回来也被证实与更广泛的细胞之间的紧密连接和大孔观察当检查另一个紧密连接protein-zona occludens (ZO-1) [34,76年]。造成严重黄斑脱离RPE屏障功能障碍已观察到在三分之一的测距装置的情况下,提出内外马上回来的同现故障测距装置的进展(55,112年]。据报道,外层马上回来占总量的三分之一以上糖尿病视网膜血管渗漏(71年]。同时,流体间隙神经受损视网膜由于RPE功能障碍发生,,马上回来破坏外,在测距装置中扮演一个重要组成部分(113年]。糖尿病大鼠也提出了增加免疫细胞的积累在外层视网膜细胞凋亡引起的光感受器受损RPE [114年]。糖尿病性脉络膜的变性报道患者和动物模型,和展览脉络膜的厚度减少,布鲁赫膜厚度增加,动脉瘤和脉络膜新生血管形成77年,78年,79年]。RPE的进一步了解和脉络膜的病理学博士仍然需要临床和试验研究。

潜在的治疗策略

虽然治疗博士已经大大提高了在过去的几十年,仍有很大的需求额外的治疗选项。目前的治疗只关注博士的高级阶段,在在视网膜发生不可逆的损伤3,5]。因此,治疗目标早期病理或预防措施是非常必要的。这里,这部小说的一些治疗方法基于神经血管单元的病理学博士将简要讨论。

神经营养因子

神经营养因子是有益的神经元生长、分化和神经与血管的相互作用[115年,116年]。减少这些分子被认为扮演着重要的角色在视网膜神经退化115年,116年,117年]。一系列的神经营养因子,如PEDF,脑源性神经营养因子(BDNF),胰岛素和胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1)、不锈钢以及glucagon-like peptide-1 (GLP-1),是博士提供神经保护的重视118年,119年,120年,121年,122年,123年,124年]。

PEDF分泌RPE细胞、血管内皮细胞、神经胶质细胞,Muller细胞和神经元显示高血糖的条件下神经和抗血管生成效应通过抑制氧化应激,炎症以及谷氨酸会(120年,125年,126年]。增生性博士患者和糖尿病老鼠,PEDF水平下降在视网膜上(120年,125年]。此外,早期博士在实验的过程中,静脉注射PEDF管理可以改善视网膜神经元损伤和减少增加VEGF的表达通过抗氧化作用[120年]。此外,局部PEDF管理局已经证明降低视网膜神经节细胞死亡,Muller细胞激活和微血管渗漏的小鼠模型(博士127年]。进一步证实了在体外,PEDF Muller细胞所分泌的促进视网膜神经节细胞的生存通过统计3通路的激活(128年,129年]。

脑源性神经营养因子是至关重要的,因为它支持tje无长突细胞和视网膜神经节细胞的生存。PEDF相似,减少BDNF水平在视网膜上,这是与多巴胺能无长突细胞的变性有关,在由链脲霉素诱导糖尿病大鼠(130年]。Intravitreal注射BDNF促进了多巴胺能无长突细胞的密度,指示其保护作用在视网膜神经退化130年,131年]。交付的BDNF重组腺相关病毒一直是有益的,因为它提高视网膜神经节细胞生存和功能[博士的实验动物模型121年,131年]。然而,脑源性神经营养因子的镇定效果已报告在视网膜上是依赖于各种浓度。在最佳浓度,BDNF可能博士具有神经保护作用,而更高的浓度可能会引起炎症反应(131年,132年]。

胰岛素及其受体信号通路提供支持维持视网膜神经元的正常状态。损害胰岛素及其受体信号通路导致neuroretinal恶化的早期阶段(博士122年,133年]。全身和局部intravitreal和结膜下注射胰岛素已经证明恢复胰岛素受体活动,进而防止视网膜神经元的损失(122年,134年]。因此,生物可降解水凝胶或壳聚糖纳米粒子,可以植入结膜下了供应持续释放胰岛素对大鼠视网膜没有负面影响(135年,136年]。igf激素参与diabetes-induced视网膜疾病的进展。特别是,降低igf - 1 mRNA在初期的临床观察和实验性糖尿病的眼睛137年]。糖尿病大鼠治疗的igf - 1模拟显示预防早期视网膜生化异常相关发病机制[博士138年]。

海温在视网膜和展品神经保护和anti-angiogenetic属性与其受体结合,尤其是对海温受体2 (123年]。海温水平低,博士的早期事件,据报道,刺激视网膜细胞凋亡的神经元和神经胶质激活谷氨酸转运体的差别通过细胞外谷氨酸的积累和对这些基因(82年,123年]。因此,SST已经应用于糖尿病小鼠模型通过局部管理和发现改善视网膜神经退化和胶质增生减少谷氨酸会诱导一氧化氮合酶(间接宾语)水平123年,139年]。此外,多中心、随机对照的临床试验(EUROCONDOR)已经表明,局部管理SST能阻止恶化已有neuroretinal功能障碍,尽管没有观察视网膜神经保护对象包含在这个临床试验(140年]。

GLP-1由L细胞分泌(特定的内分泌细胞)在小肠,以应对食品摄入量。除了anti-hyperglycemic效果,glp - 1在中央还具有神经保护功能和周围神经系统141年]。此外,有glp - 1及其受体接收glp - 1 GLP-1R已发现在人类和小鼠视网膜,表明其在视网膜潜在的神经保护作用[142年]。表达glp - 1在糖尿病患者的视网膜减少与控制相比,和类似的发现在糖尿病动物模型观察(142年,143年,144年,145年]。博士在动物模型中,政府GLP-1, GLP-1R受体激动剂,或dipeptidyl肽酶IV (DDP-IV)预防视网膜神经元的凋亡,周,和视网膜厚度的减少,导致视网膜功能评估的改进ERG [124年,143年,146年,147年,148年]。底层机制可能是抑制氧化应激,减少谷氨酸会引起的143年,147年,148年]。然而,在临床试验中,GLP-1R受体激动剂对博士并没有显示保护作用相反,无意义的增加在博士领导的发展试验(liraglutide)和博士的发病率显著增加SUSTAIN-6试验所示(semaglutide) [149年,150年]。极点和埃尔南德斯解释了差异的可能的原因,包括后续的持续时间短,缺乏分级博士,快速降低糖化血红蛋白(141年]。

抗氧化剂

氧化应激可以发挥核心作用的发展在许多研究[博士15,52,56,63年,120年,151年,152年]。因此,使用的抗氧化剂可能作为潜在的治疗方案为博士类黄酮和类胡萝卜素的植物化学物质,能够抵消diabetes-induced氧化应激在视网膜上。

黄酮类化合物具有抗氧化、抗炎和抗血管生成函数和选定的类黄酮的影响已经检查了博士的预防和/或治疗(153年,154年,155年,156年,157年,158年]。例如,槲皮素可以防止氧化应激,神经炎症和糖尿病大鼠视网膜神经细胞凋亡的153年,154年]。槲皮素管理后,大鼠表现出抗氧化活动恢复,减少炎性细胞因子的表达和反应性胶质增生以及减少视网膜神经节细胞凋亡(153年,154年]。此外,治疗槲皮素抑制过度的aquaporin-4(细胞膜蛋白质形成water-specific频道),被认为有助于神经胶质的水肿(153年]。许多研究已经进行了研究姜黄素的抗氧化和抗血管生成作用的治疗糖尿病并发症,包括管理博士姜黄素在糖尿病大鼠VEGF表达的减少;氧化应激的抑制作用;保护内部核层细胞、视网膜神经节细胞和Muller细胞;(差别以及预防谷氨酰胺合成酶对这些155年,156年,157年]。此外,用姜黄素治疗也减少炎症介质的水平,如TNFα和VEGF,以及限制结构退化和实验性糖尿病视网膜毛细血管基底膜厚度增加(158年]。

叶黄素和玉米黄质,类胡萝卜素高度集中在视网膜上,扮演了重要的角色在过滤蓝光,防止氧化损伤和保护神经视网膜(159年,160年,161年,162年,163年,164年]。博士non-proliferative病人的血清浓度的叶黄素和玉米黄质明显低于非糖尿病人(160年]。三个月补充叶黄素(6毫克/天)和玉米黄质(0.5毫克/天)导致显著增加血液的叶黄素和玉米黄质水平,以及改善视力,对比敏感度和测距装置non-proliferative博士(160年]。这些数据都符合的结论来自政府10毫克/天叶黄素36周患者non-proliferative博士(161年]。2型糖尿病、增加厚度在视网膜中央窝和改善响应密度观察后的两年补充叶黄素(10毫克/天),玉米黄质(2毫克/天)和meso-zeaxanthin(10毫克/天)162年]。研究使用糖尿病动物模型研究叶黄素和玉米黄质效果也证明保护diabetes-induced视网膜细胞凋亡,异常的毛细血管的形成,通过减少活性氧和视觉障碍,炎症等因素VEGF, IL-1β,NF-ΚB视网膜(159年,163年,164年]。

抗炎药物

正如上面提到的,海拔炎性细胞因子,如TNFαIL-1β,il - 6,引发和VEGF与发病机理[博士58,65年,67年,68年,69年,110年]。此外,upregulation ICAM-1导致leukostasis在视网膜血管,可能随后导致neuroretinal缺血,有利于在视网膜神经退化58,59,60]。代理抵消炎症分子的影响,因此,可以考虑博士治疗的选择。

TNFα拮抗剂,栏,显示有益作用在抑制视网膜细胞凋亡,增加ICAM-1表达和血管内皮细胞和周在实验性糖尿病动物模型165年,166年,167年]。然而,三个月后服用依那西普,intravitreal注射没有观察到显著的改善患者的耐火测距装置(168年]。同样,一个试验临床研究使用intravitreal adalimumab和英夫利昔单抗(另外两个TNFα抑制剂)并没有透露任何好处的眼睛和耐火测距装置。此外,英夫利昔单抗2毫克政府可能刺激严重眼内炎症(169年]。因此,临床试验未能显示TNFα抑制剂的有利影响,尽管TNF在扰乱神经血管单元的作用。

抑制细胞因子的信号(soc) 1属于家庭soc蛋白调节细胞因子的反应通过负反馈循环(170年]。soc 1起着关键作用的负调节TNFα和il - 6,与医生密切相关的两个星期后局部管理soc 1-derived肽在db / db老鼠、反应性胶质增生和激活的小胶质细胞明显减少,表明减少胶质激活(171年]。促炎细胞因子、视网膜IL-1β、il - 6和血管周的TNFα沉积中大大减少了soc 1-derived肽治疗组相比,车辆组。此外,soc 1-derived肽改善异常糖尿病引起的视网膜功能由于神经视网膜的保护171年]。

二甲胺四环素,四环素衍生物之一,也被研究用于治疗由于其抑制小胶质激活博士和PARP-1表达属性(67年,172年,173年,174年]。二甲胺四环素可以减少炎症分子包括TNFα和IL-1β发布的激活小胶质细胞,表明其潜在作用在防止neuroretinal博士和微血管萎缩(172年]。的数据在体外研究结果进一步证实了这些发现在糖尿病大鼠体外实验模型与预防视网膜神经元死亡引发了通过降低caspase-3活化的小胶质细胞激活和异常的组蛋白甲基化水平67年,173年]。糖尿病大鼠用二甲胺四环素每天8周展出通过抑制PARP-1视网膜细胞凋亡减少,由diabetes-induced异常激活DNA损害(174年]。此外,一个单中心,I / II期临床试验进行了评价口服二甲胺四环素对测距装置的影响。凯瑟琳和他的同事对100 mg患者二甲胺四环素一天两次长达六个月。治疗后,改善中央黄斑水肿,血管渗漏和视觉功能在所有五个参与者(175年]。强力霉素,四环素导数,一直在测试33名患者轻度至中度non-proliferative博士两年了。然而,未发现显著的保护作用在diabetes-induced视觉功能和视网膜损伤(176年]。

细胞治疗策略

从几种不同的细胞在视网膜上的损失是参与博士的病理、细胞替代使用干细胞引起研究人员的关注。间充质干细胞(MSC),造血干细胞(HSC),内皮祖细胞(EPC)和诱导多能干细胞(iPSC)一直在评估治疗的临床前或临床研究[博士177年]。

MSC多功能干细胞,可以很容易地从骨髓、脂肪组织、牙髓、脐带血和沃顿商学院的果冻,一个有前途的细胞来源的细胞疗法博士(99年]。博士在老鼠模型中与早期的病理特征,intravitreal注入MSC显著改善b-wave振幅恢复视网膜功能的ERG和保护视网膜结构通过减少血管渗漏和细胞凋亡的细胞在血管(178年]。治疗糖尿病小鼠的MSC完全减毒的视网膜神经节细胞死亡是一个博士的发病的早期事件,表明MSC在初始阶段的治疗潜力的博士(179年,180年]。此外,MSC政府镇压diabetes-induced视网膜损伤神经血管单元通过降低ROS水平和增加神经营养因子包括神经生长因子、碱性成纤维细胞生长因子和神经胶质细胞line-derived神经营养因子(179年]。另一项研究由杨和他的同事们展示了MSC分化成视网膜光感受器和glial-like细胞,从而提高员工的诚信糖尿病大鼠(马上回来的181年]。(NCT01736059),在一个正在进行的临床试验的安全性和可行性intravitreal注入骨髓MSC正在调查个人遭受不可逆转的视力丧失引起的视网膜退化性疾病或视网膜血管疾病,包括博士的安全性和有效性通过静脉注射自体骨髓MSC被顾et al .,评估证明减少黄斑厚度和最佳矫正视力明显改善non-proliferative博士的病人,但不是在增生的病人(博士182年]。

EPC被视为异质群体的细胞可以分化成内皮细胞直接或通过旁分泌作用恢复受损的血管诱导血管生成(183年]。人类EPC在缺血性视网膜疾病的功能已经在动物模型评价博士,缺血/再灌注和oxygen-induced视网膜病变(184年,185年,186年]。移植IL-10-transfected EPC的鼠骨髓导致显著改善视网膜结构和减少通过抑制炎症在糖尿病大鼠视网膜血管通透性184年]。Intravitreal和静脉管理健康的人类从骨髓或末梢循环EPC可能迅速安定下来,融入受损视网膜血管,表明这些细胞的使用作为一个潜在的治疗[博士185年,186年]。然而,EPC从糖尿病患者未能修复视网膜血管损伤的小鼠模型(如上所述185年]。因此,采取了不同的方法来恢复功能的EPC在糖尿病患者中,包括抑制TGFβ1,治疗过氧物酶体proliferator-activated受体γ和δ,提高EPC动员与基质细胞衍生因子- 1 (183年]。

功能障碍的干扰造成的HSC vasoprotective轴的肾素血管紧张素系统是一个博士的特性,因此,使在HSC激活肾素血管紧张素系统的保护治疗的选择(博士187年]。人类iPSC来自脐带血可以生成血管祖细胞,表现出自导和集成到受伤的视网膜血管长达45天(188年]。人类iPSC-derived内皮细胞形成更复杂的血管网络在体外和集成到主机再生视网膜血管缺血性视网膜病变小鼠模型的人类成熟的内皮细胞相比,显示其优越的血管生成潜力缺血性视网膜病变(如增生性博士)(189年]。一个临床试验(NCT03403699)是人类iPSC评估的能力产生内皮细胞和周博士vasodegenerative毛细血管发生在血管再生。

其他治疗方法改善视网膜神经与血管的耦合

内层视网膜神经元的活动是紧密耦合的视网膜血流量在生理条件下(8,9,11,190年]。实际上,这是神经视网膜和微血管网络之间的交互提供更多氧气和营养与视网膜的神经元活动增加(9,11]。例如,视觉刺激,如闪烁光刺激可以诱发视网膜神经元的代谢增加,进而扩大视网膜血管,尤其是较小的船只通过神经与血管的耦合,从而最终导致视网膜血流量的增加(191年,192年]。然而,这种反应,称为功能性充血,减少在早期由于损伤视网膜神经与血管的耦合(博士16,193年]。

早在博士,神经与血管的血管反应耦合被破坏,使得视网膜神经元足够的氧气和营养物质,从而导致神经细胞的死亡。增加伊诺产生高一氧化氮(NO)水平在糖尿病视网膜,这将导致缺陷之间的联系通过抑制神经活动和小动脉扩张glia-derived不慌不忙的分子(16]。此外,老年病的浓度已显示出与非细胞毛细血管数量的增加和对糖尿病大鼠体外实验中损失;虽然所有的异常预防糖尿病伊诺基因敲除小鼠(194年,195年,196年]。患者的博士,高水平的不产生伊诺导致视网膜神经毒性和血管生成(194年,197年]。因此,抑制伊诺和减少的水平可能是有用的在促进神经与血管的耦合和改善损害神经元,以及周围的周内皮细胞。管理伊诺抑制剂氨基胍,恢复血管膨胀博士在实验(198年]。芝麻素,天然化合物,可以抑制糖尿病视网膜损伤的进展通过降低高血糖和糖尿病小鼠的视网膜炎症包括抑制伊诺(199年]。

多巴胺是一种重要的神经递质在视网膜和大脑。多巴胺的合成减少已被证明是与diabetes-induced密切相关故障的视网膜神经细胞在糖尿病动物模型和患者(200年,201年,202年]。治疗与l - 3, 4-dihydroxyphenylalanine(左旋多巴)、多巴胺的前体,部分恢复了视觉功能,显示保存延迟b-wave延迟和振荡电位以及对比敏感度阈值和空间频率降低STZ糖尿病小鼠(200年,201年]。在糖尿病患者没有临床可见视网膜血管缺陷,振荡潜在的隐式时间被推迟,这是保存治疗两周后Sinemet(左旋多巴和卡比多巴),这表明左旋多巴治疗早期博士(可能是一个潜在的候选人202年]。

Endothelin-1 (ET-1),主要是血管内皮细胞合成,是一种最有效的血管收缩剂肽。据报道,血清浓度升高ET-1与2型糖尿病患者微血管病密切相关(203年]。此外,通过等一个受体,ET-1使视网膜血流动力学影响的贡献,病机博士的实验动物模型,表明其明显的角色之间的交互视网膜血管异常和神经损伤(203年]。在这方面,阻止ET-1行动等一个受体可能被视为一个潜在的治疗的确,博士atrasentan(等一个受体拮抗剂)减毒红细胞的减少速度,流量和墙剪切率、周、比例的非细胞毛细血管以及保护视网膜内几位糖尿病动物模型204年,205年]。最近的研究也显示通过激活视网膜神经退化等B受体,另一种ET-1受体,在一些动物模型(206年]。因此,抑制等B受体的激活可以防止神经视网膜变性。帕特里夏和他的同事们进行的一项研究报道,应用波生坦(双ET-1受体拮抗剂)显著减少胶质激活和凋亡细胞在视网膜层db / db老鼠,使它理想的候选人在早期治疗博士(206年]。

除了上述治疗方法(表2),其他的治疗方法包括植入整个视网膜细胞的表,使用bioelectronic subretina假体移植,修改其他类型的视网膜细胞产生视网膜神经元,使用代理来阻断谷氨酸信号通路等也在调查中(207年,208年,209年,210年]。

表2总结的潜在治疗糖尿病视网膜病变(DR)

还有一个需要考虑的问题:适当的管理路线治疗早期博士是太多的积极选择intravitreal管理博士的早期阶段,虽然这条路线提供了直接、视网膜上的本地和相对长期的药理作用(211年]。此外,某些并发症的观察,包括白内障、眼内炎、视网膜脱离、玻璃体出血等212年]。系统管理药物的治疗效果目标后眼睛是有限的马上回来就是明证有限的药物渗透(只有1 - 2%)穿过马上回来,进了眼内组织(212年]。似乎通过局部给药的途径可能是合适的管理路线博士的初期阶段,因为它方便,non-invasiveness,病人的依从性高。然而,药物的浓度达到视网膜非常低(少于5%的服用剂量),由于blood-ocular壁垒,鼻泪排水和泪水稀释211年,212年,213年,214年]。最近,Simό和同事已经证明许多药物局部可能达到博士的视网膜在动物模型的有效浓度(123年,124年,143年,206年,215年]。但是,我们所知,没有支持来自临床试验的数据。现在,科学家们从多学科团队试图开发药物输送系统,目标是通过局部眼后段的路线。其中一个是聚合物纳米粒子,即粘液穿透粒子,能够绕过所有眼部障碍和交付药物来增强视网膜由于迁移通过粘液216年,217年]。Macregen公司推出的另一种技术是添加cell-penetrating肽滴眼剂,它可以渗透在眼睛的角膜屏障,到达后,达到相同的治疗效果是intravitreal注入(218年,219年]。此外,水凝胶环甲基丙烯酸羟乙基酯制成的设计提供局部注射药物通过巩膜及结膜(视网膜或脉络膜219年,220年]。发展在药物输送系统、局部管理的首选药物后眼部早期博士。

结论

博士是最常见的原因之一,世界各地的不可逆转的视力丧失。很长一段时间,博士已被视为微血管疾病与血管渗漏和毛细血管闭塞non-proliferative早期阶段在增殖晚期阶段和新血管形成。迄今为止,当前治疗博士把主要精力集中于视网膜微血管病变,包括intravitreal管理抗vegf作为一线治疗和激光凝固,intravitreal糖皮质激素,玻璃体手术作为佐剂。然而,这些干预措施是侵入性的,昂贵的,需要去眼科医生的诊所在特定的间隔。因此,新的治疗策略从更深层次理解博士发病机理是必需的。越来越多的证据基于临床和实验研究表明,而不是仅仅一个博士微血管疾病,博士可以是一个复杂的障碍与血管的破坏细胞,神经元,神经胶质,局部免疫细胞,RPE细胞以及这些细胞之间的联系。这个概念扩大了我们的理解细胞参与的病理生理学博士,提供额外的线索发展新的治疗方法以防止或阻止疾病在初始阶段相比,目前的治疗方法针对测距装置和增生性博士在高级阶段。各种新颖的治疗方法关注神经血管单元的组件及其交互作用,如神经营养因子、抗氧化剂、抗炎剂、电池更换等等,显示了对视网膜功能保护作用和结构在动物模型和临床试验。尽管许多潜在的干预显示令人兴奋的结果,进一步研究评估不仅这些干预措施的长期效果和安全,但也适当的药物输送路线之前仍需要实现在临床实践中。

可用性的数据和材料

不适用

缩写

脑源性神经营养因子:

脑源性神经营养因子

马上回来:

blood-retinal障碍

DDP-IV:

dipeptidyl肽酶IV

测距装置:

糖尿病性黄斑水肿

博士:

糖尿病性视网膜病变

ECM:

细胞外基质

EPC:

内皮祖细胞

ERG:

网膜电图

ET-1:

endothelin-1

GFAP:

胶质原纤维酸性蛋白

GLP-1:

glucagon-like peptide-1

HSC:

造血干细胞

ICAM-1:

细胞间粘附分子1

igf - 1:

胰岛素样生长因子- 1

IL-1β:

interleukin-1beta

INL:

内部核层

伊诺:

诱导一氧化氮合酶

IPL:

内网状层

iPSC:

诱导多能干细胞

IRBP:

interphotoreceptor视黄醇结合蛋白

左旋多巴:

l - 3, 4-dihydroxyphenylalanine

MCP-1:

单核细胞化学引诱物蛋白1

硕士:

间充质干细胞

NF-κB:

核因子kappa-B

NFL:

神经纤维层

没有:

一氧化氮

PARP:

保利(ADP-ribose)聚合酶

PDGF:

血小板源生长因子

PEDF:

色素epithelium-derived因素

ROS:

活性氧

RPE:

视网膜色素上皮

soc:

抑制细胞因子的信号

风场:

生长激素抑制素

TGFβ:

转化生长因子

TNFα:

肿瘤坏死因子α

VEGF:

血管内皮生长因子

ZO-1:

带occludens 1

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确认

作者要感谢魏长对他的贡献本文的插图。

资金

这项工作是由中国国家自然科学基金(81873740,81873740),陕西省自然科学基础研究计划(2020 jm - 612),云南省应用基础研究计划(2017 fe468(-143)和国家基金项目培养在西安医科大学(2017 gjfy29)。

作者信息

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作者

贡献

SN, YM和KR进行文献检索。SN和KR起草了手稿。艾尔和DY修订后的手稿。所有作者批准了最终版本的手稿。

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作者宣称没有利益冲突。

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年,S。,Lo, A.C.Y., Mi, Y.et al。神经与血管的单位在糖尿病性视网膜病变:病理生理作用和潜在的治疗目标。眼睛和活力8日,15 (2021)。https://doi.org/10.1186/s40662 - 021 - 00239 - 1

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  • 糖尿病性视网膜病变
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