临床外显子组测序有助于遗传异质性的理解雷伯氏先天性黑内障患者表型变量在印度南部gydF4y2Ba

背景gydF4y2Ba

雷伯氏先天性黑内障(LCA),主要表现为视网膜变性是最严重的遗传性视网膜营养不良(IRD)负责先天性失明。表型异质性的存在使LCA的诊断具有挑战性,特别是在缺乏明显的特殊的疾病,但它可以通过使用好理解分子诊断。因此,本研究旨在揭示十LCA致病突变患者临床表型变量使用外显子组测序(CES)。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

CES进行十无关的LCA的病人。眼科信息和家族史的患者获得有意义的解释。临床外显子组数据分析和优先使用生物信息学管道识别突变,由Sanger测序进一步验证。隔离分析也进行家庭成员。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

CES导致诱发突变的识别在9个LCA的病人。七个病人存在六LCA候选基因的突变,包括gydF4y2BaRPE65gydF4y2Ba,gydF4y2BaLCA5gydF4y2Ba(gydF4y2BangydF4y2Ba= 2),gydF4y2BaCRXgydF4y2Ba,gydF4y2BaPRPH2gydF4y2Ba,gydF4y2BaCEP290gydF4y2Ba,gydF4y2BaALMS1gydF4y2Ba,而两个病人有突变gydF4y2BaIFT80gydF4y2Ba和gydF4y2Ba一国gydF4y2Ba,导致其他疾病。三个小说的突变gydF4y2BaLCA5gydF4y2Ba(c.1823del),gydF4y2BaCRXgydF4y2Ba(c.848del)和gydF4y2BaCEP290gydF4y2Ba(c.2483G > T)被确定。当前的研究报告第一次突变gydF4y2BaPRPH2gydF4y2Ba,gydF4y2BaCEP290gydF4y2Ba,gydF4y2BaALMS1gydF4y2Ba从印度的人口。另外,我们观察到的一本小说协会LCA表型gydF4y2BaIFT80gydF4y2Ba导致另一幅作品《年轻综合症。基于基因的发现,病人AS09,谁拥有的突变gydF4y2Ba一国gydF4y2Ba基因,与早发性视网膜色素变性东征。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

总之,在临床诊断结果强调的重要性CES LCA变量表型患者。候选基因的突变和临床表型的相关性,有助于改进临床诊断。然而,分子与大群LCA评价病人需要更好地理解印度南部的突变谱。gydF4y2Ba

遗传性视网膜营养不良(IRD)是一个异质群体造成严重的视力丧失的疾病由于不可逆转的视网膜变性。雷伯氏先天性黑内障(LCA)是一种最严重和最早形式的IRD负责婴儿失明,估计全世界有100000年患病率3 (gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。LCA的发病率在南印度人经常是由于近亲婚姻和遗传孤立社区(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]。疾病开始在生命的第一年与光感受器变性(视杆细胞和视锥细胞)和进展通过严重的视觉缺陷。LCA的临床特征包括视力减退,non-recordable网膜电图(ERG)和瞳孔反应迟缓。此外,其他常见临床症状观察眼球震颤,Franceschetti oculo-digital签署,斜视,高远视、白内障、角膜gydF4y2Ba3gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

尽管LCA是一种单基因疾病,基因突变在超过29牵连其中。其中,26个基因按照常染色体隐性模式,继承在LCA的经典模式。两个基因gydF4y2BaIMPDH1gydF4y2Ba和gydF4y2BaOTX2,gydF4y2Ba继承这种疾病在一个常染色体显性遗传方式,虽然gydF4y2BaCRXgydF4y2Ba基因是遗传的常染色体显性或隐性模式(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。大约70%的这些基因有助于non-syndromic LCA的病例。先前的研究从印度人口已经观察到在14个候选基因突变,包括gydF4y2BaGUCY2DgydF4y2Ba,gydF4y2BaRPE65gydF4y2Ba,gydF4y2BaAIPL1gydF4y2Ba,gydF4y2BaRPGRIP1gydF4y2Ba,gydF4y2BaLCA5gydF4y2Ba,gydF4y2BaIQCB1gydF4y2Ba,gydF4y2BaCRB1gydF4y2Ba,gydF4y2BaSPATA7gydF4y2Ba,gydF4y2BaRDH12gydF4y2Ba,gydF4y2BaNMNAT1gydF4y2Ba,gydF4y2BaKCNJ13gydF4y2Ba,gydF4y2BaCRXgydF4y2Ba,gydF4y2Ba现场3gydF4y2Ba,gydF4y2BaTULP1gydF4y2Ba(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。一些LCA-associated基因如gydF4y2BaCEP290gydF4y2Ba,gydF4y2BaALMS1gydF4y2Ba,gydF4y2BaIFT140gydF4y2Ba,gydF4y2BaIQCB1gydF4y2Ba也有助于其他症状如Joubert综合症,过氧化物酶病病,Alstrom综合症、板条疾病,和高级Loken综合症类似的眼部表现LCA的观察。主要与温和的形式相同的疾病严重的儿童早期视网膜营养不良或早发性视网膜色素变性(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。因此,不同的临床表型的存在需要分子基因检测确定诱发突变最早对准确诊断实例。gydF4y2Ba

先前的研究从印度人群筛选很少通过桑格LCA候选基因测序,纯合性映射,微阵列,针对疾病的目标排序(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。因此,本研究采用临床外显子组测序(CES),目标~ 8000个基因与已知的临床意义,从而绕过其他先前技术的缺点。据我们所知,这是第一个研究使用这些方法对LCA的分子诊断病人在南印度。gydF4y2Ba

因此,当前的研究旨在确认潜在疾病突变的患者十LCA变量使用CES表型。通过综合分析临床和基因数据集,本研究将有助于对LCA genotype-phenotype协会的现有知识。gydF4y2Ba

道德声明gydF4y2Ba

本研究根据赫尔辛基宣言和亚拉文眼科医院的机构伦理委员会批准,印度泰米尔纳德邦马杜赖,(IRB2016017BAS)。书面知情同意了所有研究患者或未成年人的监护人或孩子。gydF4y2Ba

病人招聘gydF4y2Ba

十个不相关的个人(AS01 -摧毁)诊断为LCA是从儿科诊所招募,亚拉文眼科医院,印度泰米尔纳德邦马杜赖。南印度的所有病人都起源(泰米尔纳德邦、喀拉拉邦和安得拉邦)。全面的眼科检查包括视力、睫状肌麻痹剂折射,彩色眼底摄影(Topcon, Inc .,东京,日本),spectral-domain光学相干断层扫描(SD-OCT)和自体荧光对所有研究进行病人。ERG记录通过uta Ganzfeld-LKC技术系统和Burien-Allen双极电极基于国际社会的标准临床电生理学的愿景。6岁以下儿童,ERG氯胺酮麻醉下进行。gydF4y2Ba

LCA的临床诊断是基于以下标准:i)在生命的第一年严重的视力损害,尤其是与Franceschetti oculo-digital迹象(eye-poking、摩擦和紧迫的);(二)non-recordable ERG;3)眼球震颤或粗纱眼球运动。获得了详细的血统以及其他细节如种族倾向,家族病史和血缘关系。gydF4y2Ba

DNA隔离和消费类电子展gydF4y2Ba

外周血基因组DNA提取的病人和家庭成员使用修改后的盐沉淀方法(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]。CES 10 LCA的病人进行Medgenome,班加罗尔,印度。临床外显子组测序图书馆准备使用面板(Cev3),涵盖约8332疾病导致的基因,包括29个已知LCA的基因。Paired-end测序进行生成2×150个基点读取100×测序深度使用HiSeq X 10平台。gydF4y2Ba

这些数据分析gydF4y2Ba

fastq文件的预处理进行了使用Cutadapt (v1.8)排除劣质读、适配器和引物序列(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。预处理读取一致反对人类基因组参考序列hg19 (GRCh37)使用burrows - wheeler对准器(BWA) mem (v.0.7.12) [gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。皮卡德工具(v.1.140;gydF4y2Bahttps://broadinstitute.github.io/picard/gydF4y2Ba)是用来去除PCR-duplicates。IndelRealigner和基地Recalibrator基因组分析工具包(GATK v.3.6)被用于当地调整地区包含潜在indels和调整基质量分数的读取。无论是GATK Haplotypecaller和UnfiedGenotyper被用于变量调用gydF4y2Ba12gydF4y2Ba]。然后,变异被变异和突变带注释的注释工具包(VariMAT v.2.4.1;gydF4y2Bahttps://omictools.com/varimat-toolgydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

不同优先级gydF4y2Ba

致病性变异是优先按照ACMG(美国大学医学遗传学和基因组学)标准和指南(gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。简单地说,胡说,转移,规范±1或2接头地点,在坐标系和非同义变异位于其实地区优先考虑变体。带注释的变异筛选针对数据库如外显子组聚合财团(ExAC)和1000个基因组排除变异等位基因频率> 0.01。gydF4y2Ba

非同义变异被认为是致病性只有五个人中至少有四个insilico功能预测算法,如筛选(gydF4y2Bahttps://sift.bii.a-star.edu.sg/gydF4y2Ba),PolyPhen2 (gydF4y2Bahttp://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/gydF4y2Ba)、突变品酒师(gydF4y2Bahttp://www.mutationtaster.org/gydF4y2Ba)、变异评估员(gydF4y2Bahttp://mutationassessor.org/r3/gydF4y2Ba)和FATHMM (gydF4y2Bahttp://fathmm.biocompute.org.uk/gydF4y2Ba预测是有害的。保护工具,包括GERP, SiPhy PhastCons被用来预测非同义变异的影响。希望(y)我们的蛋白解释)被用来预测非同义变体的结构性影响(gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

验证变异和分离分析gydF4y2Ba

确定致病性变异在渊源者利用Sanger测序验证。正向和反向引物Sanger测序设计使用Primer-BLAST(补充表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。色谱图的可视化使用浓度v.2.6.6软件(gydF4y2Bahttp://www.technelysium.com.au/chromas.htmlgydF4y2Ba使用爆炸)和核苷酸序列进行了分析。致病性变异也调查种族匹配控制样本。种族隔离的分析变异也可用在家庭成员。gydF4y2Ba

临床特点gydF4y2Ba

眼球震颤或粗纱眼球运动和oculo-digital标志是一致的特性在所有患者中观察到。基于视敏度的分类根据世界卫生组织的ICD-11(国际疾病分类11)2018年,7例盲人虽然三个有严重的视力损害。暗和亮ERG non-recordable在所有病人的反应。SD-OCT,眼底自发荧光的病人显示在无花果。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba和gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。两个病人(AS06和摧毁)系统特性,比如点头,次要的行为变化,肾囊肿,鱼鳞癣。表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba总结了每个病人的临床表现与各自的基因型。gydF4y2Ba

血统gydF4y2Ba

除了病人AS04以外,其他所有患者疑似常染色体隐性血统由于血缘关系和疾病缺乏连续的一代。病人AS04可能有一种常染色体显性遗传模式作为病人的母亲有视力下降,而父亲和弟弟通常发现。所有病人的谱系图所示。gydF4y2Ba3gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

数据分析gydF4y2Ba

平均7.5 GB的数据生成的每个外显子组,其中95%是Q30之上。每个外显子组包含大约49000000读取,而47000000年平均读取后仍适配器修剪。总体而言,99.97%的读取与人类参考基因组hg19和94%通过对齐。在这些映射读取中,大约86%的读取位于目标地区序列深度范围从99到139.09 x。gydF4y2Ba

变体调用获得总共31000个变异,包括30700替换和300 indels /样品。近17000个变种被扣除变异在非编码区域过滤。除了同义词和UTR(翻译区),近6000个变异被认为是进行进一步分析。我们保留600个变异(100 indels和500替换)加≤0.01。由常染色体隐性或显性LCA可以继承模式,纯合子和杂合变异体被认为是进行分析。在500替换,50个变种被功能预测和预测潜在的致病性保护工具。从150年变异(100 indels 50替换),假定的致病性变异被确定。外显子组的总体汇总数据和变体优先补充表所示gydF4y2Ba2gydF4y2Ba和SgydF4y2Ba3gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

致病性突变和分离分析gydF4y2Ba

CES的致病突变在9个(AS01 AS09)的患者,其中七(AS01 AS07)患者存在LCA-associated突变基因,包括gydF4y2BaRPE65gydF4y2Ba,gydF4y2BaLCA5gydF4y2Ba,gydF4y2BaCRXgydF4y2Ba,gydF4y2BaPRPH2gydF4y2Ba,gydF4y2BaCEP290gydF4y2Ba,gydF4y2BaALMS1gydF4y2Ba。其中,三个突变(AS03 -gydF4y2BaLCA5gydF4y2Ba:c。1823del, p.Leu608TyrfsTer30; AS04 -CRXgydF4y2Ba:c。848del, p.Met283ArgfsTer88; AS06 -CEP290gydF4y2Ba:c。2483G > T, p.Ser828Ile) were novel. To our knowledge, this is the first report of a mutation of these LCA candidate genes, includingPRPH2gydF4y2Ba:c。629日C > T, p.Pro210Leu;CEP290gydF4y2Ba:c。2483G > T, p.Ser828Ile; andALMS1gydF4y2Ba:c。1131日0_11313del, p.Glu3771TrpfsTer18 from an Indian population. The remaining two patients AS08 and AS09 were identified with other retinal disease genesIFT80gydF4y2Ba和gydF4y2Ba一国gydF4y2Ba。突变(AS08 - c。1936G > T, p.Val646Phe) in theIFT80gydF4y2Ba据报道基因尚未与LCA表型有关。分子诊断AS09gydF4y2Ba一国gydF4y2Ba变异(c。3751_3752del, p.Val1251PhefsTer9) led to a revision of the clinical diagnosis as early-onset retinitis pigmentosa. The details of the mutations identified in this study have been summarized in Table2gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

按照ACMG指南,其中六(AS01 AS04, AS07,和AS09表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)被分类致病性突变基于以下条件的组合:PVS1:零的基因变体的损失函数是已知疾病的机制,PM2:缺失或低频人口数据库,项目:几个计算突变的有害影响的证据,PP5:报告为致病性由一个有信誉的来源和PP4:患者表型或家族史支持变体。病人AS05进行可能的致病突变,遵循PM1:变体在热点或功能域,很少出现,PP5 PM2。其他两个(AS06和AS08)变异的不确定的意义。gydF4y2Ba

确定突变患者样本利用Sanger测序验证。小说的色谱和报道突变图所示。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba和补充图年代gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

高的临床异质性的存在,随后从错综复杂的遗传学已经证明了LCA病因。因此,CES进行十LCA变量表型患者解开诱发突变导致疾病发病机理。gydF4y2Ba

RPE65gydF4y2Ba是一种最常见的LCA候选基因,这个基因的突变导致全球疟疾病例LCA的3 - 16% (gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。病人AS01与致病性移码突变被发现的类胡萝卜素加氧酶域gydF4y2BaRPE65gydF4y2Ba基因,它创建了一个终止密码子与外显子5,从而产生一个截断129氨基酸残基的蛋白质。这可能部分函数相比,533年的野生型蛋白氨基酸或接受nonsense-mediated mRNA衰变。这类基因突变导致缺乏11-cis-retinal尤其是视杆细胞相比,视锥细胞,导致夜盲症[gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba8gydF4y2Ba]。患者gydF4y2BaRPE65gydF4y2Ba突变也表现出一定程度上的改善视力在生命的第一个十年,但它最终会恶化后几十年(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba]。我们的病人也有夜盲症和显示瞬态改善视力,与先前的报告相一致。相同的突变曾在南印度LCA病人在许多其他突变确定c。361密码子的位置,使其成为一个热点对印度LCA患者(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

LCA5gydF4y2Ba由697个氨基酸组成,编码的高度保守的蛋白质Lebercilin纤毛。尽管它在人体组织中广泛表达,gydF4y2BaLCA5gydF4y2Ba突变仍然受到限制,只能引起视网膜功能障碍的流行率1 - 2% (gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。大多数的突变的报道gydF4y2BaLCA5gydF4y2Ba表型是零突变(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。我们的研究发现不同零突变纯合子在两个不相关的病人AS02 [gydF4y2Ba17gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba)和AS03。病人AS02 10岁以下显示轻度改善视力,而患者AS03盲人在11岁。据报道,患者gydF4y2BaLCA5gydF4y2Ba突变显示改善视力下降并最终在第一个十年的生活(gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。即使病人AS02显示正常黄斑fundoscopy和保存中心黄斑视网膜外层光学相干断层扫描,增加自体荧光观察黄斑,建议增加视网膜色素上皮细胞的代谢活动。凶残的眼底观察到病人AS03,见过的gydF4y2BaCEP290gydF4y2Ba有关的LCA表现型。后囊下的白内障病人AS03发达,作为患者的一个共同特征gydF4y2BaLCA5gydF4y2Ba突变(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

CRXgydF4y2Ba(遗传性锥体杆体同源框)的报道常导致一种常染色体显性遗传模式(LCAgydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]。目前的研究也提供了证据通过识别病人AS04小说杂合的移码突变。隔离分析显示相同的突变影响的母亲,虽然在通常缺席的父亲和弟弟,表明病人遗传疾病相关变异从他的母亲。gydF4y2BaCRXgydF4y2Ba由299个氨基酸残基组成。而在渊源者AS04,移码突变的外显子4删除本机终止密码子,结果其中一个更大的开放阅读框由369个氨基酸组成的。早些时候报道gydF4y2BaCRXgydF4y2Ba指数的突变情况下显示变薄,异常的层状结构,黄斑萎缩不明显的内部和外部的信号段结SD-OCT [gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]。同样,病人AS04缺乏纹理和完成视网膜外层的损失。gydF4y2Ba

个人的影响gydF4y2BaPRPH2gydF4y2Ba突变是已知模式营养不良(蝴蝶形状的色素营养不良和成人foveomacular vitelliform萎缩症)广泛的临床表现,LCA和色素性视网膜炎gydF4y2Ba22gydF4y2Ba,gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]。病人AS05进行报道的胞质域错义突变gydF4y2BaPRPH2gydF4y2Ba(gydF4y2Ba24gydF4y2Ba]。希望预测,野生型渣脯氨酸非常严格,需要特殊的蛋白质的构象骨干。因此,突变的位置会影响蛋白质功能通过扰乱特殊构象(gydF4y2Ba12gydF4y2Ba]。vitelliform病变是最常见的临床表现,成人foveomacular vitelliform营养不良和LCA,由于gydF4y2BaPRPH2gydF4y2Ba介导的表型(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba,gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]。在这项研究中,患者AS05还演示了早期视网膜与vitelliform损伤缺陷,符合上述研究。gydF4y2Ba

有趣的是,这些病人AS06分析揭示了小说中纯合错义突变gydF4y2BaCEP290gydF4y2Ba基因。希望工具预测所需的突变存在保守地区的互动gydF4y2BaIQCB1gydF4y2Ba(智商主题包含B1)。介绍更多的疏水残基突变,可能影响损失的形成和形成氢键的结果与其他分子的相互作用[gydF4y2Ba12gydF4y2Ba]。突变gydF4y2BaCEP290gydF4y2Ba导致LCA, Bardet-Biedl综合症,Senior-Loken综合症和Joubert综合症(gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]。不像西方人口gydF4y2BaCEP290gydF4y2BaLCA突变是最常见的原因,估计15 - 20%[患病率gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba25gydF4y2Ba),到目前为止没有gydF4y2BaCEP290gydF4y2Ba从印度人口突变已报告gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]。11年,岁的病人AS06白内障发展,面对凶残的眼底在早期的研究报道gydF4y2Ba27gydF4y2Ba,gydF4y2Ba28gydF4y2Ba]。然而,系统性的存在异常头点头和次要行为变化在病人显示上述症状有一定的联系,因此AS06建议接受完整的系统性评价包括核磁共振扫描和超声波在这个病人更好地了解疾病的发病机理。然而,由于肾功能衰竭,病人死亡。病人的弟弟(2年)也提供类似的眼部特征,点头和次要的行为变化。自从兄弟认同相同的突变,被严格监控,我们希望确定相关症状和提供早期治疗。gydF4y2Ba

突变gydF4y2BaALMS1gydF4y2Ba据报道,导致Alstrom综合症和LCA (gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba,gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba]。我们的一个病人AS07进行纯合子的移码突变gydF4y2BaALMS1gydF4y2Ba。事实上,到目前为止gydF4y2BaALMS1gydF4y2Ba突变特异表型对LCA病人没有广泛的描述。然而,许和他的同事报道纯合子gydF4y2BaALMS1gydF4y2Ba零6 LCA的突变情况下与早发性视网膜变性,从光感知没有视力,高远视,粗纱眼球运动,oculo-digital迹象,察觉ERG和绒毡眼底gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba]。同意这项研究中,我们的病人还开发了这些临床特征,但底部显示一个粉红色的圆盘,形如小动脉的衰减,淡灰色的不饱和内限制膜的外观和皱纹斑点。病人没有展示任何Alstrom综合症的典型症状直到现在,因此建议换取普通临床评估任何系统性异常。gydF4y2Ba

IFT80gydF4y2Ba是一个组件的内部鞭毛运输复杂B,这是必不可少的运动型和感觉纤毛的组装和维护gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba]。gydF4y2BaIFT80gydF4y2Ba突变体构成另一幅作品《年轻综合症,一种常染色体隐性疾病的狭隘的胸廓,呼吸衰竭,囊性肾脏疾病,polydactyl疾病和视网膜变性。另一幅作品《年轻综合症患者有可能患上视网膜营养不良出生几个月后(gydF4y2Ba32gydF4y2Ba,gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]。在目前的工作,这对双胞胎之一AS08受到CES被确认的错义突变gydF4y2BaIFT80gydF4y2Ba基因。后,发生了同样的突变被发现在另一个双胞胎通过隔离分析。两个双胞胎都呈现典型的LCA在早期临床特征为视力低下,多平面non-recordable ERG和眼球震颤。在11年,病人与凶残的眼底观察,类似gydF4y2BaCEP290gydF4y2Ba相关的LCA的病人。病人尚未开发的任何其他的另一幅作品《年轻综合症的症状除了LCA表现型。许多ciliopathy基因,如gydF4y2BaCEP290, IFT140gydF4y2Ba,gydF4y2BaIQCB1gydF4y2Ba最初报道导致综合征视网膜变性,但后来证实是重要的角色在LCA发病机理(gydF4y2Ba25gydF4y2Ba,gydF4y2Ba34gydF4y2Ba,gydF4y2Ba35gydF4y2Ba]。类似地,gydF4y2BaIFT80gydF4y2Ba基因也可能导致了LCA表现型。gydF4y2Ba

“病人AS09最初诊断为LCA与视力不佳,她选择眼球震颤,oculodigital符号,和non-recordable ERG年龄为1.75岁。有趣的是,分子诊断发现了一个纯合子的移码突变的外显子4gydF4y2Ba一国gydF4y2Ba基因,记录导致色素性视网膜炎。以前的研究已经表明的第4外显子的突变gydF4y2Ba一国gydF4y2Ba导致早期生活色素性视网膜炎,因为它编码的蛋白质的85% (gydF4y2Ba36gydF4y2Ba]。同样,零的第4外显子的突变gydF4y2Ba一国gydF4y2Ba可能会导致视网膜色素变性在生命的早期阶段。因此,重新界定了基于基因的发现,病人的临床诊断常染色体隐性严重早发性色素性视网膜炎。”gydF4y2Ba

病人摧毁,临床诊断为LCA,没有发现任何潜在的变体。此外,患者还指出了干燥、鳞状皮肤和hyperpigmented指关节。全外显子组或基因组测序需要理解这种疾病表型的遗传原因。gydF4y2Ba

CES上描绘了LCA的因果变异患者参与了这项研究。我们的研究在LCA发病机理建立了新基因的参与。分子的发现也有助于评估由于LCA-associated综合症危险分层。此外,我们的研究结果提供了洞察研究患者的表型特征,这有助于更准确的临床诊断。然而,获得完整的疾病,一大群LCA病人必须被评估,与相应的表型。gydF4y2Ba

本研究中所有数据生成包含在本文及其附加文件。gydF4y2Ba

LCA:gydF4y2Ba

雷伯氏先天性黑内障gydF4y2Ba

IRD:gydF4y2Ba

遗传性视网膜营养不良gydF4y2Ba

CES上:gydF4y2Ba

临床外显子组测序gydF4y2Ba

ERG:gydF4y2Ba

网膜电图gydF4y2Ba

SD-OCT:gydF4y2Ba

Spectral-domain光学相干断层扫描gydF4y2Ba

我们感谢所有的参与者的贡献他们的医疗信息和遗传物质的研究。我们感谢博士Roopam Duvesh,研究助理,分子遗传学,Aravind医学研究基金会,马杜赖她支持编辑手稿,以及m . Gowri女士,亚拉文眼科医疗集团,马杜赖她帮助准备数据。gydF4y2Ba

这项工作得到了生物科技主管部门授予BT /例数十分/ 28 / SP18830/2018。gydF4y2Ba

从属关系gydF4y2Ba

1. 分子遗传学、Aravind医学研究基金会,亚拉文眼科医院,马杜赖,泰米尔纳德邦,625020年,印度gydF4y2Ba

   Sriee Viswarubhiny, Ayyasamy Vanniarajan & Periasamy。转向开始涉足gydF4y2Ba

2. 分子生物学,Aravind Alagappa大学附属医疗研究基金会,Karaikudi,泰米尔纳德邦,印度gydF4y2Ba

   Sriee Viswarubhiny & Periasamy。转向开始涉足gydF4y2Ba

3. 儿科和成人斜视,亚拉文眼科医院,印度泰米尔纳德邦马杜赖gydF4y2Ba

   Rupa Anjanamurthy & Vijayalakshmi PerumalsamygydF4y2Ba

4. 生物信息学,Aravind医学研究基金会,亚拉文眼科医院,印度泰米尔纳德邦马杜赖gydF4y2Ba

   Devarajan BharanidharangydF4y2Ba

贡献gydF4y2Ba

SV表现的分子遗传学研究,临床外显子组数据分析和优先级,桑格测序和起草了手稿。RA和副总裁招募了研究对象和执行临床评估。PS监督工作和帮助起草和批判性审查手稿。AV和DB参与研究设计。阅读和批准所有的作者都最后的手稿。gydF4y2Ba

相应的作者gydF4y2Ba

对应到gydF4y2BaPeriasamy SundaresangydF4y2Ba。gydF4y2Ba

伦理批准和同意参与gydF4y2Ba

本研究机构伦理委员会批准亚拉文眼科医院,马杜赖,印度泰米尔纳德邦(IRB2016017BAS)。gydF4y2Ba

同意出版gydF4y2Ba

不适用。gydF4y2Ba

相互竞争的利益gydF4y2Ba

作者都没有任何专有利益或利益冲突的相关提交。gydF4y2Ba

开放获取gydF4y2Ba本文是基于知识共享署名4.0国际许可,允许使用、共享、适应、分布和繁殖在任何媒介或格式,只要你给予适当的信贷原始作者(年代)和来源,提供一个链接到创作共用许可证,并指出如果变化。本文中的图片或其他第三方材料都包含在本文的创作共用许可证,除非另有说明在一个信用额度的材料。如果材料不包括在本文的创作共用许可证和用途是不允许按法定规定或超过允许的使用,您将需要获得直接从版权所有者的许可。查看本许可证的副本,访问gydF4y2Bahttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/gydF4y2Ba。知识共享公共领域奉献豁免(gydF4y2Bahttp://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/gydF4y2Ba)适用于数据可用在这篇文章中,除非另有说明在信贷额度的数据。gydF4y2Ba

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