玻璃体内糖皮质激素治疗糖尿病黄斑水肿:随机对照试验的网络meta分析

出身背景

评价不同玻璃体腔内皮质激素治疗糖尿病黄斑水肿(DME)的疗效和安全性。

方法

系统检索四个数据库，比较不同玻璃体内皮质激素治疗二甲醚的随机对照试验。主要结果是第一次注射后6个月内最佳矫正视力(短期BCVA)的变化。次要结果是1年内BCVA的变化(长期BCVA)和第一次注射后6个月内中央黄斑厚度(CMT)和眼压(IOP)的变化。通过网络元分析来汇总各个研究的结果。

结果

包括1939只眼睛的十九次试验。玻璃体内颗粒颗粒酮酮（TA）注射（≥8mg和4-8mg），氟藻酮醋酸盐（FA）植入物（0.5μg/天）和地塞米松（DEX）植入物（700μg）改善短期BCVA（Logmar的平均变化[95％置信区间] - 0.27 [ - 0.40， - 0.15]; - 0.12 [ - 0.18， - 0.06]; - 0.10 [ - 0.21，0.01];和 - 0.06 [ - 0.11，0.01]）。玻璃体内TA注射（4mg，多次），FA植入物（0.5μg/天和0.2μg/天），DEX植入物（350μg）改善长期BCVA（Logmar的平均变化[95％置信区间] - 0.11[ - 0.21， - 0.02]; 0.09 [ - 0.15， - 0.03]; 0.09 [ - 0.14， - 0.02];和 - 0.04 [ - 0.07， - 0.01]）。所有玻璃体内皮质类固醇还原CMT，并且不同剂量的TA在增加IOP时没有显示出显着差异。

结论

玻璃体腔内皮质类固醇可有效改善DME患者的BCVA，剂量越大，效果越好。TA并不比FA或DEX差，可能被认为是DME患者低成本的替代选择。不同皮质激素的长期疗效和安全性值得进一步研究。

试验注册预期注册：PROSPERO，CRD42020219870

糖尿病黄斑水肿(DME)是糖尿病视网膜病变患者视力下降的主要原因之一[1，2]。除了强化血糖控制外，DME的治疗还需要多学科护理，包括玻璃体内抗血管内皮生长因子（VEGF）药物、玻璃体内皮质类固醇、激光光凝和玻璃体切除术[3.，4]目前，玻璃体内抗VEGF药物大多被视为一线治疗[5，6，7]然而，相当数量的DME患者对抗VEGF药物无反应，这些患者急需非VEGF介质[8］．

随着炎症在DME中的作用日益被认识，玻璃体腔内皮质类固醇已被开发[9］．皮质类固醇可以抑制几种细胞因子和趋化因子[9，10]，减少视网膜新生血管及通透性[9]，并对DME患者有实质性的解剖和功能益处[11，12］．因此，抗vegf药物耐药的患者可能对皮质类固醇有反应[13，14］．最近的观察性研究揭示了皮质类固醇的有效性，用于治疗幼稚和难治性眼睛并改善视网膜内层的紊乱[15，16，17］．已经进行了三次系统的评价和荟萃分析，以研究玻璃体内皮质类固醇对DME患者的影响。发表于2008年的第一项研究得出结论，玻璃体内皮质类固醇可能会改善持续或难治性DME患者的视觉结果[18]第二项研究发表于2015年，结论是缓释皮质类固醇植入物对治疗黄斑水肿有效[19］．最近在2021年发表的Meta分析证实了氟氨酮（FA）插入慢性DME的氟氨酮（Fa）插入后的有利视觉和解剖结果[20］．

然而，这些先前的两两meta分析并没有比较不同的皮质激素。由于不同类型、剂量和药代动力学的异质性，患者对不同玻璃体内皮质类固醇的反应也不同[9]。虽然成对荟萃分析仅基于直接证据（两种治疗的头对头比较）估计两种治疗之间的效应大小，但仅基于成对荟萃分析确定哪种皮质类固醇最好是具有挑战性的。因此，使用直接和间接证据的网络荟萃分析（通过中间比较器比较两种治疗）用于效应大小估计，可应用于该场景[21］．此外，网络元分析可用于对多种处理进行排列，这有助于结果解释[22］．

在本研究中，我们进行了系统回顾和网络荟萃分析，以评估不同玻璃体腔内皮质类固醇对提高最佳矫正视力（BCVA）和降低中央黄斑厚度（CMT）的疗效在DME患者中，考虑到副作用可能是临床应用皮质类固醇的最大问题[3.[我们还调查了眼压（IOP）来评估不同皮质类固醇的安全性。

协议和登记

这项研究是根据系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）扩展声明进行的，该扩展声明包含了医疗干预措施网络荟萃分析（PRISMA-NMA）指南[23]，并在国际系统评论前瞻性登记册(PROSPERO;CRD42020219870)。

合格标准

我们纳入了对DME患者进行玻璃体腔内皮质类固醇治疗(玻璃体腔注射或手术植入)与另一种玻璃体腔内皮质类固醇治疗、假治疗或不治疗的随机对照试验。报告治疗前后视力、CMT或眼压变化的研究也包括在内。没有使用出版年份或语言限制。全文文章和摘要都是合格的。

结果

主要结果是BCVA在第一次治疗后6个月内的变化（短期视力）。视力可以在早期治疗糖尿病视网膜病研究（ETDRS）字母，斯内龙线或最小分辨率角度（LOGMAR）的对数中测量。二次结果是BCVA在第一次治疗（长期视力）后至少1年内的变化，并在第一次治疗后6个月内发生CMT和IOP的变化（短期CMT和IOP）。

信息来源和搜索

系统搜索从成立之日起至2020年11月发表的文章，包括Ovid MEDLINE、Embase、Web of Science和Cochrane中央对照试验注册表(包含Cochrane眼睛和视力组试验注册表)。通过分析相关研究中的医学主题词(Medical Subject Heading, MeSH)构建搜索策略[24]，并参考先前的系统检讨[18］．总之，该策略包括三种概念：DME，皮质类固醇和随机对照试验。完整的搜索策略和每个步骤中的搜索结果在附加文件中呈现1．还筛选了所有相关文章的参考文献列表，以确定其他文章。

研究选择和数据收集

EndNote(9.0版)用于筛选和选择合格的研究。两位研究人员(LG和XZ)独立筛选系统搜索中确定的所有非重复标题和摘要，然后评估候选文章的全文，以根据上述标准确定其资格。通过咨询资深作者(LT)解决了分歧。相同的调查人员(LG和XZ)使用预先设计的数据表独立进行数据提取。在研究选择和数据提取过程中，研究人员对分析的结果是盲目的。两名研究者之间的评估者之间的可靠性由Cohen 's kappa量化[25］．

数据项和数据处理

从每个符合条件的研究中提取的数据项目如下:(1)作者和年份;(2)患者人群特征(地区、中心数量、患者数量和年龄);(3)干预特征(皮质激素的类型和剂量);如果一项研究以ETDRS letter或Snellen line格式报告视力，则将结果转换为logMAR格式[26，27］．如果研究报告了不同时间点的结果(例如，治疗后2年和3年)，我们使用与最长随访期相对应的结果。如果一项研究没有报告结果测量的标准偏差，我们使用Cochrane干预措施系统评价手册(版本5.1.0，第3部分，第16.1.3.2章)描述的方法估算标准偏差[28］．

个体研究中的偏倚风险

我们使用Cochrane Collaboration工具评估每个研究的偏倚风险[29］．

网络几何

我们创建了几何网络来可视化不同类型和剂量的玻璃体内皮质类固醇激素之间的比较。几何网络有不同的节点，对应不同的治疗。节点的大小由接受特定治疗的患者总数决定。节点通过线连接设置直接比较的数量。

总结措施

我们使用均值差、95%可信区间(CI)和95%可信区间(CrI)比较不同治疗的效果。整体治疗排名以累积评分曲线(SUCRA)得分下的表形式显示，评分范围从0至100%，用以评估网络中哪种治疗可能最有效[30］．

计划的分析方法

在网络元分析中，我们使用了贝叶斯分层随机效应模型和马尔可夫链蒙特卡罗方法来推导合并估计[31］．在5万次迭代的老化期之后，使用3条100,000次迭代的链，并丢弃初始迭代，以确保最终估计是基于稳定的后验抽样。用示踪图和布鲁克斯-格尔曼-鲁宾统计量来评估收敛性。我的²网络meta分析的统计量用于评估网络的统计异质性[32］．使用R包“GEMTC”进行网络元分析（R版本3.5.3，R基础，统计计算，维也纳，奥地利）[33］．

为了直接比较，如果研究数量少于4项，我们使用固定效应模型的两两meta分析综合结果[34］．否则，使用随机效应模型。我的²计算统计量以测量所附研究的异质性水平。使用R包“比喻”（R版本3.5.3，R基金会，统计计算，维也纳，奥地利）进行成对元分析[35］．

评估不一致，出版物偏见和证据质量

使用节点分割法计算直接比较和间接比较之间的不一致性[36］．漏斗图和Egger’s检验用于分析三项或三项以上研究直接比较的潜在发表偏倚[37］．根据建议分级评估、发展和评价(GRADE)指南对证据质量进行了评估[38］．

研究选择

研究选择过程如图所示。1．在筛选的4205项非重复记录中，我们确定了21项符合资格的研究[39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59］．因为其中两项研究报告了之前随机对照试验的3年结果[54，57]总共包括19个随机对照试验。研究纳入者（COHEN的Kappa = 0.81）之间存在95％的调查人员（LG和XZ）之间的协议。

个体研究的特点

所包含的研究的特征在表中呈现1，结果衡量的细节载于补充文件1S1:表。共对2839只DME眼进行了调查。纳入患者为treatment-naïve或经激光光凝治疗、抗vegf治疗或其他药物治疗后持续DME至少3个月。这些患者的平均年龄从53岁到72岁不等。研究了曲安奈德(TA)、FA和地塞米松(DEX)三种皮质激素。TA通过玻璃体腔注射，每次注射剂量为1 mg, 2 mg, 4 mg, 5 mg, 8 mg, 13 mg，或20 mg。手术植入时给予FA，剂量分别为0.2µg/天或0.5µg/天。DEX通过玻璃体腔注射或手术植入给予，总剂量为350 ~ 800µg。由于使用了多种TA剂量，我们将接受TA治疗的患者分为三组(玻璃体内注射TA < 4mg、4 - 8mg和≥8mg)，以方便分析和解释(见表2)1)在合格的试验中，16例报告了BCVA的短期变化，4例报告了BCVA的长期变化，12例报告了CMT的短期变化，6例报告了IOP的短期变化（表1）1)对于CMT测量，七项试验基于时域光学相干断层扫描（OCT），一项基于光谱域OCT，一项基于视网膜厚度分析仪，三项没有设备信息（附加文件）1:表S1)。

研究中的偏倚风险

个别研究中的偏倚风险见附加文件1S2:表。总共71%的研究存在低偏倚风险，19%的研究存在不明确的偏倚风险，10%的研究存在高偏倚风险。合并的偏倚风险显示在附加文件中1:图S1。

短期BCVA

来自16个试验的35个随机分组被分配到8个节点，对应不同的处理(图)。2a).结果和证据质量评估如图所示。3.a和附加文件1：表S3-S5。统计异质性(I²)，占4%。与假手术或不治疗(对照)相比，玻璃体内注射TA≥8 mg (logMAR平均差异[95% CrI]，−0.27[−0.40，−0.15];低质量)，TA注射液4 - 8mg (logMAR均值差[95% CrI]，−0.12[−0.18，−0.06];高质量)，FA植入物0.5µg/天(logMAR均值差异[95% CrI]，−0.10[−0.21，−0.01];中等质量)，DEX植入物为700µg (logMAR均值差异[95% CrI]，−0.06[−0.11，−0.01];中等质量)改善短期BCVA(图。3.一种）。玻璃体内TA注射≥8mg显示出短期BCVA的更大改善，而不是其他处理（平均差异 - 0.24至-016;非常低或低质量;附加文件1:表S3)。玻璃体腔注射TA≥8 mg、TA 4-8 mg和FA植入体0.5µg/天可能是改善短期BCVA最有效的(SUCRA分别为99.5%、74.6%和65.9%;无花果。4a).没有发表偏倚(附加文件)1:表S4)或直接和间接比较之间的不一致(附加文件1：表S5）。

长期BCVA

共有来自4个试验的10种随机化群被分配给6个与不同治疗相对应的节点（图。2b）。结果和证据质量评估如图所示。3.b和附加文件1:表S6, S7。统计异质性(I²)在这个网络中有19%。与对照组相比，多次玻璃体内注射4 mg TA（logMAR[95%CrI]的平均差异），− 0.11 [− 0.21, − 0.02]；低质量），每天0.5微克的FA植入物（logMAR的平均差异[95%CrI]，− 0.09 [− 0.15, − 0.03]；中等质量），每天0.2微克的FA植入物（对数平均值差异[95%CrI]，− 0.09 [− 0.14, − 0.02]；中等质量）和350µg的DEX植入物（logMAR的平均差异[95%CrI]，− 0.04 [− 0.07, − 0.01]；中等质量）改善长期BCVA（图。3.b).这些治疗之间没有差异(低或中等质量;额外的文件1:表S6)。玻璃体内多次注射TA 4 mg和植入FA 0.5µg/天可能是改善长期BCVA最有效的(SUCRA分别为76.3%和70.5%;无花果。4b).没有发表偏倚(附加文件)1：表S4）。我们没有探索不一致，因为没有比较包括直接和间接证据。

短期CMT和眼压

来自12个试验的26个随机分组被分配到对应于不同处理的8个节点(附加文件1：图S2）。统计异质性（I²)占9%。与对照组相比，所有玻璃体腔内皮质类固醇治疗在短期内降低了CMT(附加文件1:图S3)。有关不同玻璃体内皮质激素降低CMT的作用的细节见附加文件1S8-S10:表。玻璃体腔注射TA≥8 mg和植入FA 0.5µg/天可能是减少短期CMT最有效的(SUCRA分别为93.0%和80.6%;额外的文件1：图S4）。

有6项研究报道了眼压的变化，其中仅对玻璃体腔TA注射和对照条件进行了调查(附加文件)1：图S5）。统计异质性（I²）这个网络是16％。与控制条件相比，玻璃体内TA注射≥8mg（MMHG的平均差异[95％CRI]，2.08 [ - 1.05,5.52];低质量），TA注射4-8毫克（MMHG的平均差异[95％]CRI]，2.38 [ - 0.75,50];低质量），并且TA注射<4mg（MMHG的平均差异[95％CRI]，1.92 [ - 1.58,5.64];低质量）没有显示出增加的差异IOP（附加文件1:图S6和表S11-S13)。

证据摘要

这是第一个比较不同玻璃体内皮质激素治疗DME患者的疗效和安全性的网络meta分析。在这项研究中，我们纳入了19个合格的随机对照试验，涉及2839只DME眼。结果表明，玻璃体腔注射TA、FA植入物和DEX植入物均可改善DME患者的BCVA短期和长期。高剂量皮质类固醇(TA≥4mg, FA植入0.5µg/d, DEX植入700µg)治疗后6个月内对BCVA的改善效果更明显。玻璃体腔注射TA(≥8 mg)可能是在第一次注射后6个月内改善BCVA最有效的方法。所有玻璃体腔内使用皮质类固醇降低了CMT。然而，IOP的变化数据仅在玻璃体腔注射TA时可用，不同剂量TA的IOP增加无显著差异。

根据欧洲视网膜专家协会(EURETINA)的指南，皮质类固醇被推荐作为治疗DME患者的第二选择，特别是对已接受抗vegf药物治疗的无反应患者[60］．玻璃体腔内皮质类固醇治疗的三种类型(TA注射、FA植入、DEX植入)中，建议首先使用DEX，而对于其他皮质类固醇无反应的患者可使用FA [60］．由于TA的副作用，只能在DEX和FA不可用时才考虑该药物[60］．上述建议主要基于几项高质量试验的结果，这些试验将皮质类固醇与对照组或其他类型的治疗方法进行了比较[52，55，61］．然而，在单一的研究中没有直接比较不同的皮质类固醇，以探索其相对功效。同时，鉴于Dex和FA植入物的高成本，特别是对于低中中等收入国家，评估玻璃体内TA的价值作为DME患者的低成本替代品仍然值得注意[62］．

我们研究的新颖发现可以概括如下：（1）所有类型的皮质类固醇改善DME患者的视觉结果，用更高的剂量（TA≥4mg，FA植入0.5μg/天，以及700μg的DEX植入物）显示BCVA更大的改进水平;（2）玻璃体内TA不逊色于FA或DEX，用于改善DME患者中的BCVA或减少CMT。大剂量的玻璃体内Ta注射（≥8mg）提供了比TA，FA和DEX的其他剂量更高的BCVA改善。这些结果表明TA可以考虑需要皮质类固醇治疗的DME患者;（3）DEX和FA植入物可相当于改善DME患者的视觉结果;（4）不同剂量的TA没有显着差异以增加IOP。然而，由于证据质量低，我们不能排除TA注射后IOP增加的风险;（5）虽然我们不能明确地得出结论，一种皮质类固醇比其余更好，但我们全面地总结了随机对照试验中玻璃体内皮质类固醇的类型和剂量。我们的研究还突出了关于玻璃体内皮质类固醇的高质量证据的文献中的持续差距。

糖皮质激素疗效、安全性和给药途径的差异部分可以由其药代动力学解释。较多的水溶性糖皮质激素可提高药物负荷，但降低药物在玻璃体中的半衰期[9］．TA的水溶性仅为DEX的20%，在玻璃体中的存在时间延长(平均消除半衰期为18.6天)[9，63］．因此，TA不需要缓释给药系统就可以使用。DEX和FA是高水溶性的，需要缓释给药系统在玻璃体中维持较长时间的药物水平[9]。虽然单次注射TA可以满足治疗DME的短期临床需求，但最大剂量和最大药物释放时间是有限的[9］．这就是为什么Gillies等人的研究(唯一调查TA对2年预后影响的研究)中，患者反复接受TA注射(1-5次注射)以维持TA的效力[43］．至于FA和DEX种植体，虽然DEX的效力是TA的5倍，但FA的耐久性比DEX更长[9］．DEX种植体将皮质类固醇释放到玻璃体中，时间≤6个月[64]，而FA种植体在眼内提供持续递送至少1年[50］．我们的研究没有发现FA和DEX对视觉结果的效率之间存在显着差异。然而，FA可能更适合长期治疗，因为它减少了重复干预的数量。

除了功效外，在评估DME患者的最佳类型的玻璃体内皮质类固醇时，副作用是至关重要的。增加的IOP和青光眼风险是玻璃体皮质类固醇的最大问题[3.］．皮质类固醇诱导的眼压升高取决于皮质类固醇的效价、药代动力学、治疗持续时间和给药途径[65］．虽然玻璃体腔的体积相对固定(约4ml)，但玻璃体腔内注射皮质类固醇(约0.1 ml)可在注射后立即增加眼压，因为它们可使玻璃体腔内液体体积增加约2.5% [66]然而，玻璃体腔皮质类固醇植入物的情况不同。DEX植入物对眼压没有累积影响，因为多次植入后眼压升高的发生率和眼压升高的幅度没有增加[55］．在这项研究中，我们发现只有两次试验，其中包括34和40只眼睛，直接比较了接受皮质类固醇的患者的IOP [41，44］．尽管作者发现两组间的眼压存在显著差异，但观察到的影响相对较小(两组间的平均差异在一项研究中为3.60 mmHg，在另一项研究中为1.30 mmHg;额外的文件1:表S12) [41，44］．我们的分析没有显示出显著的IOP增加的结果，因为效应大小很小，而且我们在网络meta分析中使用的随机效应模型产生的估计区间比单一研究更宽[67］．因此，我们不能排除玻璃体腔注射皮质类固醇后眼压升高的风险。

限制

首先，我们使用BCVA的平均变化，而不是BCVA改善的患者数量（例如ETDRS字母变化） ≥ 10或15）作为研究结果。因此，我们的研究可能排除了仅报告BCVA改善患者数量的研究。但是，我们使用BCVA的平均变化，因为“BCVA改善”的定义不同的研究不同。第二，一些研究中没有报道平均差异的标准偏差。虽然我们根据Cochrane手册指南估算了标准偏差，但这个问题可能导致了偏差。第三，大多数包括的试验使用时域OCT测量CMT，而一些试验使用不同的设备。这y也在CMT评估中引入了偏差。然而，我们分析了CMT变化，这可能会稀释OCT设备的异质性，因为在个体研究中，同一设备用于同一患者。第四，只有一项样本量相对较小的研究调查了玻璃体腔内TA注射对l长期BCVA。虽然我们的结果表明多次注射TA可最大程度地改善BCVA，但对结果的解释应谨慎。TA可能在改善长期预后方面发挥作用，但不应忽视重复注射引起青光眼和其他并发症的风险，值得进一步研究dy[11］．第五，不同研究最长的随访时间不同，从3个月到39个月不等。我们的研究将结果定义为短期(6个月内)和长期(1年以上)。这可能引入了异质性;然而，这一定义使我们能够包括尽可能多的研究，使分析更有意义。最后，IOP的短期变化仅在TA研究中报道。我们的研究无法评估FA或DEX植入物对眼压的影响。需要更多的数据来比较玻璃体腔内FA或DEX植入物治疗DME的安全性。

玻璃体腔内皮质类固醇对治疗DME有效，但不同类型和剂量的皮质类固醇疗效不同。就短期和长期结果而言，玻璃体内TA并不逊于FA或DEX植入物，这表明TA对于需要皮质类固醇治疗的DME患者可能是一种低成本的选择。然而，IOP增加的风险也不容忽视。不同皮质激素的长期疗效和安全性值得进一步研究。

支持本文结论的数据集包含在本文及其附加文件中。

VEGF:

血管内皮生长因子

助教:

去炎松醋酸酯

FA:

肤轻松醋酸酯

敏捷:

地塞米松

棱镜:

系统评论和荟萃分析的首选报告项目

PRISMA-NMA:

整合网络元分析的系统评论的首选报告项目

普洛斯彼罗:

在国际系统评论前瞻性注册中预先注册

BCVA:

最佳矫正视力

CMT:

中央黄斑厚度

眼内压:

眼内压

ETDRS:

糖尿病视网膜病变早期治疗研究

logMAR:

最小分辨率角度的对数

置信区间:

置信区间

中国国际广播电台:

可信区间

SUCRA:

表面下的累积排名曲线

等级：

建议评估、发展和评估的分级

EURETINA:

欧洲视网膜专家协会

没有任何。

机构和/或部门来源提供了支助。

从属关系

1. 湖南省长沙市人民中路139号，中南大学湘雅二医院眼科，湖南长沙410011

   陆高和罗腾唐

2. 广州医科大学第一附属医院眼科，中国广州

   陆高

3. 中南大学湘雅二医院麻醉科，长沙，410011，湖南

   徐钊

4. 台州大学医学院，浙江台州

   Lei娇

贡献

LG负责设计审查方案、编写方案和报告、筛选潜在合格的研究、提取数据、解释结果、更新参考文献列表和创建表格。XZ进行搜索和分析，参与设计，筛选潜在的合格研究，提取数据，解释结果，并创建表格。LJ对数据提取做出了贡献，并对报告提供了反馈。LT负责设计评审方案，编写评审方案，解释评审结果，并提供材料支持。所有作者阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应于罗腾唐．

伦理批准和同意参与

不适用。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

作者声明他们没有相互竞争的利益。

出版说明

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